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1229 CHOREA HUNTINGTON Biologie 10 1 3567
Kurzbeschreibung
CHOREA HUNTINGTON
Inhalt des Referats
CHOREA HUNTINGTON Inhaltsverzeichnis 1. Einleitung 3 2. Symptome 2.1. Physische Symptome 3 2.2. Psychische Symptome 4 3. Genetik 3.1. Allgemeines 5 3.2. Pathogenese 6 3.3. Gentest 7 4. Therapiemöglichkeiten 4.1. Therapie der physischen Beschwerden 7 4.2. Therapie der psychischen Beschwerden 8 4.3. Ernährungsumstellung 9 4.4. Beeinflussung d. Gehirnstoffwechsels 9 4.5. Neueste Forschungsergebnisse 10 5. Schluss 10 Anmerkungen - Literaturverzeichnis 12 Verzeichnis der Abbildungen (Materialien) - Erklärung 13 1. Einleitung Die Chorea Huntington, oder auch Hunting′sche Krankheit, ist nach dem amerikanischen Arzt George Huntington benannt, obwohl bereits C.O. Waters 1841 zum ersten Mal diese Krankheit beschrieb. Bereits ein Jahr nach dem Abschluss seines Medizinstudiums an der University of Columbia erkannte Huntington 1872 die Chorea als eine Erbkrankheit und grenzte diese von der Chorea Minor, die eine Folge der Strepptokokkeninfektion, ab. Schon damals erkannte er, das diese Krankheit autosomal-dominant vererbt wird. Allerdings richtete er sein Augenmerk hauptsächlich auf die Symptome dieser Erkrankung. Erst in den letzen 20 Jahren gelang es Forschern die genetische Ursache für diese Krankheit zu identifizieren. Heute ist die Chorea Huntington eine der häufigsten neurologischen Erbkrankheiten. In Deutschland sind ca. 8000 Fälle bekannt. Die Ursache der Krankheit ist ein fehlerhaftes Gen, das zur Veränderung der Stammganglien mit Zelluntergang im Gehirn und Rückenmark führt. Die Symptome der Krankheit treten meist zwischen dem 40. und 50. Lebensjahr auf. In dieser Facharbeit werde ich als erstes auf die physischen und psychischen Symptome eingehen. Anschließend werde ich auf die genetischen Zusammenhänge zu sprechen kommen, was auch der Schwerpunkt meiner Facharbeit ist. In diesem Zusammenhang werde ich auch die Möglichkeiten der Früherkennung durch Gentests erwähnen. Im Bezug zu den Symptomen werde ich außerdem noch die Therapiemöglichkeiten von Patienten darstellen, wozu neben Medikamenten und psychologischer Behandlung auch eine bestimmte Ernährung gehört.. Als Abschluss werde ich dann die Problematiken beschreiben, mit denen sich die Risikopatienten und die behandelnden Ärzte auseinandersetzen müssen, wenn getestet werden soll, ob eine bestimmte Person Träger des krankheitserregenden Allels, und damit auch wahrscheinlich später Huntington Kranker ist. 2. Symptome 2.1 psychisch Bei der Chorea Huntington gehen oft die psychischen Symptome den körperlich voraus. Dies kann dazu führen, dass ein Huntington Kranker als schizophren fehldiagnostiziert wird. Patienten sind vermehrt reizbar, aggressiv und enthemmt. Außerdem beklagen viele einen Verlust an Spontaneität und zunehmende Ängstlichkeit. Sie gehen dann auch meist gleichgültig und nachlässig mit ihrem Äußerem um. Der Erkrankte verliert während der Krankheit mehr und mehr seine geistigen Fähigkeiten bis hin zur Demenz. Patienten erleiden auch chronische Depressionen, was auch dazu führt, dass die Suizidrate der Huntington Patienten sehr hoch ist. Sie fühlen sich den Situationen ihres Alltags nicht mehr gewachsen und meiden die Gesellschaft. Gelegentliche Psychosen und Halluzinationen gehören wie auch Schlafstörungen zum Krankheitsbild. Betroffene verleugnen manchmal auch die Krankheit oder deren Ausmaß. 2.2 Physische Symptome Die Entwicklung der physischen Symptome bei der Chorea Huntington verläuft progressiv. Besonders auffallend sind dabei die Bewegungsstörungen. Anfangs ist es meist eine körperlich Unruhe, die sich dann zu plötzlich auftretenden, unwillkürlichen Bewegungen der Extremitäten oder Rumpf. Diese Muskelkontraktionen nehmen während des Krankheitsverlaufs in der Länge der Zeit zu. Oft wird auch ein tänzelnder gang bei den erkrankten beschrieben (daher auch der Name ,,Veitstanz"). Außerdem treten sprunghafte Augenbewegungen auf. Bei den meisten Patienten werden die ungewollten Bewegungen sinnvoll eingebaut, was manche Bewegungsabläufe als übertriebene Gesten aussehen lassen. Diese unkontrollierten Bewegungen hören allerdings im Schlaf auf, verstärken sich jedoch bei Müdigkeit. Die ersten Koordinationsstörungen sind meist im Gesicht sichtbar, da dort die Muskulatur sehr feingesteuert ist. Dies wird oft als Grimassen schneiden beschrieben. Anstatt dieser Grimassen ist ein Patient im Endstadium nicht mehr in der Lage durch Mimik, Gestik und Sprache zu reagieren. In späteren Stadien entwickelt sich meist ein Parkinson-Syndrom. Generell ist zu sagen, dass ein Huntington Kranken doppelt so viel Bewegungsraum braucht wie ein gesunder Mensch. Im späteren Verlauf tritt es bei den Patienten auf, dass die Sprache sehr abgehackt wird und manchmal Laute ungewollt ausgestoßen werden. Die Patienten leiden auch an Schluckstörungen, was zu einer ungewollten Verschlucken von Nahrung und damit zu einer Lungenentzündung führen kann. Es tritt auch ein Kontrollverlust über die Stuhl- und Urinausscheidung auf. Die Symptome verstärken sich bei Stress, Aufregung oder körperlicher Belastung. Kranke erscheine vorzeitig gealtert mit allgemeinem Kräfteverfall. In Blut, Urin und Liquor findet man keine Veränderungen bei Erkrankten. Die Krankheit endet immer tödlich. Die häufigsten Todesursachen sind Ateminsuffizienz und Aspirationpneumonie, welche Folgen der gestörten Koordination der Atemmuskulatur sind. 3.Genetik 3.1 Allgemeines Wie bereits in der Einleitung erwähnt ist die Chorea Huntington eine autosomal-dominante vererbte Krankheit mit fast vollständiger Penetranz. 1993 wurde die Lage des Huntington-Gens auf dem Chromosom 4 entdeckt, welches einem internationalem Forschungsverbund in Boston gelang. Der genaue Gen-Locus ist 4p16.3 (Chromosom 4, kurzer Arm, 16. Band, Region 3). Hier liegt eine Verlängerung einer CAG-Sequenz vor. Das CAG-Triplett wird bei gesunden Menschen 10 bis 30 mal wiederholt; bei Erkrankten wiederholt sich dieses Codon mindestens 37 mal. Die höchste bekannte Wiederholung liegt bei über 120 Tripletts. Je höher die Anzahl der Tripletts ist, desto früher ist das Manifestionsalter der Krankheit. Daher ist genaue Vorhersage des Manifestionsalters im Allgemeinen nicht möglich. Bei über 60 Wiederholungen muss mit juvenilem Auftreten gerechnet werden. Das jüngste bekannte Manifestionsalter betrug 2 Jahre, das älteste 92 Jahre. Bei manchen erkrankten kommt die Krankheit während ihres Lebens gar nicht zum Ausbruch. Verbunden mit dem Manifestionsalter und damit mit der Anzahl der Triplett-Wiederholung ist die Stärke der Symptome. Bei späterem Auftreten ist auch mit milderem Verlauf zu rechnen. Die durchschnittliche Dauer der Chorea Huntington beträgt 15 bis 17 Jahre. Bei juvenilem Auftreten kommt es jedoch zu einer kürzeren Krankheitsdauer und somit zu früherem Tod. Nicht die Krankheit selber, sondern das Absterben bestimmter Neuronen führt zum Tode. Während der Meiose (also bei der Spermatogenese oder der Oogenese) treten oft Mutation bei der Anzahl der Tripplettwiederholungen auf. So ist es bei sogenannten Neumutationen zur Erkrankung kommt. Diese Mutationen finden häufiger in der Spermatogenese als in der Oogenese statt, weil die Spermatogenese instabiler ist. Daher waren in den meisten Fällen die Väter zwar klinisch gesund, besaßen aber eine überdurchschnittlich hohe Anzahl von CAG-Wiederholungen. Bei Erkrankten, die die Krankheit vom Vater geerbt haben, tritt die Chorea meist früher in Erscheinung als bei dem Vorfahren. Außerdem haben 90% der Erkrankten die Krankheit vom Vater geerbt. Meist verschlimmert sich die Symptome und der Verlauf mit den Generationen. Da diese Krankheit dominant ist, unterscheiden sich Homozygoten und Heterozygoten in ihrem Krankheitsbild nicht. 3.2 Pathogenese Das CAG-Triplett kodiert die Aminosäure Glutamin. Da die Tripplett-Wiederholung auf dem translierten Bereich des Huntington-Gens liegt, wird ein durch den Einbau einer zu langen Abfolge von Glutaminresten strukturell verändertes Protein synthesiert. Dieses Protein ist krankheitsverursachend, da es Prozesse in Teilen des Gehirns und des Rückenmarks beeinflusst. Die physiologische Funktion des Huntington-Proteins ist bisher jedoch ungeklärt. In Studien ist jedoch nachgewiesen worden, dass es zum Absterben bestimmter Neuronen im Gehirn führt. Es gibt bisher nur Theorien darüber, wie es dazu kommt. Fakt ist, das bei allen Huntington-Kranken ein Glykose-Hypometabolismus im Striatum und der Kortex zu finden ist. Dieser Glykose-Metabolismus scheint sehr bedeutend für den Verlauf der Krankheit zu sein. Durch diesen Glukose-Metabolismus finden Störungen im mitochondrialen Energiestoffwechsel statt. Durch diese Störung in der mitochondrialen Atmungskette kommt es zu einem Energiedefizit im Gehirn, welches versucht diesen mit der Verbrennung des aus dem Blut aufgenommenen Laktats auszugleichen. Daher wurden bei Huntington-Kranken erhöhte Laktat-Spiegel im Striatium und der Kortex gefunden. Somit herrscht im Gehirn ein Energiedefizit dadurch, dass nicht genügend Glukose verbrannt wurde, was zu einer größeren Empfindlichkeit von exzitatorischen Reizen führt. Durch ein PET lassen sich Störungen des Glykose-Stoffwechesels nachweisen. Außerdem strömen vermehrt Ca-Ionen in den Zellstoffwechsel ein, wodurch dieser zusätzlich gestört wird. Dies entwickelt sich dann zu einer ,,vermehrten Bildung von ,,freien Radikalen" und ähnlichen aggressiven Fehlmetaboliten durch eine defizitäre Atmungskette, die dann die membrangebundenen Funktionen der Neurone weiter stören"(www.dhh-ev.de/alt/marb_93.html). Zuerst werden die Neurone gestört, bevor diese endgültig absterben. Bei Huntington-Kranken ist auch eine Abnahme der Neurotransmitter Gamma-Aminibuttersäure und Acetylcholin zu finden. 3.3 Gentest Wenn ein Familienmitglied erkrankt ist, so wollen manchmal deren Verwandte prüfen lassen, ob sie auch dieses Allel in sich tragen. Dies geschieht mit einem Gentest. Der Person wird eine EDTA-Blutprobe abgenommen, die dann für ein bis zwei Wochen in ein Labor geschickt wird. Es ist jedoch erwünscht, dass gleichzeitig eine Blutprobe des Erkrankten Familienmitglieds mitzuschicken, damit eine Vermehrung des CAG-Repeats nachgewiesen werden kann. Die Anzahl der Trippletts wird in einer PCR-Reaktion nachgewiesen. Die Länge des PCR-Produkts bestimmt die Anzahl der CAG-Trippletts mittels Sequenzyelektrophorese. Liegt die Anzahl der CAG-Trippletts in einem Bereich zwischen 35 und 40, so ist dieses Ergebnis nicht aussagekräftig darüber, ob derjenige erkranken wird oder nicht. Während dieses Tests ist eine Betreuung der Risikopatienten vorgeschrieben. Auch eine Vor- und Nachbetreuung muss gewährleistet sein. Allein die Testvorbereitung dauert 6 Monate. Der Test geschieht freiwillig und darf nur bei volljährigen Personen ausgeführt werde. Auch bei pränataler Diagnostik muss eine psychologische Betreuung stattfinden. Diese wird aus Fruchtwasserzellen oder Chorionzotten durchgeführt. Dieser Gentest wird auch angewandt, um zu prüfen, ob ein Patient, der die Symptome der Chorea Huntington ausweist, auch erkrankt ist. Diese molekulargenetische Diagnose nennt man Differentialdiagnostik. 4. Therapiemöglichkeiten Dadurch, dass bei der Chorea Huntington die Symptome sehr vielfältig sind, müssen alle angewandten Therapiearten zusammenarbeiten. Das Ziel der Therapie eines Patienten ist es, so lange wie möglich Ressourcen des Körpers zu erhalten. Die Unterstützung der Familie des Betroffenen spielt ebenfalls eine große Rolle in dem Erfolg der Therapie. 4.1 Therapie der psychischen Symptome Sehr wichtig für eine Behandlung der psychischen Symptome kann das Aufsuchen einer Selbsthilfegruppe sein. Aggressivem Verhalten kann man mit gleichgültigem Verhalten gegen wirken, in dem man dem Patient für ein unerwünschtes Verhalten weniger Beachtung schenkt. Trotzdem ist es wichtig, dass der Patient sich verstanden fühlt. Autogenes Training kann dem Betroffenen und dessen Familie auch sehr viel helfen. Oftmals sind die Lebenspartner erkrankter Personen durch die Krankheit sehr gestresst. Es ist auch wichtig, dass ein Patient, der durch die Erkrankung erwerbslos geworden ist, trotzdem zu Hause oder im Heim oder Werkstatt einer sinnvollen Aufgabe nachgehen kann. Dies sollte, wenn möglich, schon frühzeitig erkannt werden. Eine Psychotherapie ist nicht nur für den Patienten, sondern auch dessen Familie sehr hilfreich. Dabei ist der Schwerpunkt darauf gelegt, dass der Patient die Krankheit akzeptiert und es schafft sie zu bewältigen. Bei Depression sollte der Patient antidepressiv behandelt werden. Allerdings ist dabei darauf zu achten, dass von klassischen tri- und tetrazyklischen Antidepressiva abgeraten wird. Diese verstärken nämlich die Symptome, bzw. können den Ausbruch bei Risikopatienten auslösen, weil im Gehirn ein Mangel an Acetylcholin , aber ein Überschuss von Dopamin im Striatum nachgewiesen werden konnte. Stimmungsschwankungen und Aggressivität sollten medikamentös mit Neuroleptika behandelt werden. Allerdings können mit den Neuroleptika Bewegungsstörungen, Depressionen, und Müdigkeit als Nebenwirkungen auftreten. Es wird empfohlen sich diese Medikamente nur von einem Nervenarzt verordnen zu lassen, da die Medikamente, wie oben schon erwähnt, einen negativen Einfluss auf die Symptomatik haben können. Außerdem hat sich bei manchen Hirnleistungstraining als übende und aktivierende Behandlung bewährt. Damit sollen Gedächtnis, Konzentration, Aufmerksamkeit und geistige Flexibilität geübt werden. Auch hierbei empfiehlt sich die Zusammenarbeit von Ergotherapeuten und Neuropsychologen. 4.2 Therapie der physischen Symptome Die Chorea muss bei den meisten Patienten nicht medikamentös behandelt werden, weil diese lange ohne nennenswerte Bewegungsbeeinträchtigung ihren alltäglichen Aufgaben nachgehen können. Hier empfiehlt sich eben falls autogenes Training. Der Patient sollte außerdem regelmäßig Krankengymnastik betreiben, am Anfang besonders zur Verbesserung der Haltung und des Gleichgewichts. Diese sollte auf und auch mit dem Patienten abgestimmt sein. So kann diese Gymnastik auch mit Angehörigen und ohne die Anwesenheit des Physiotherapeuten stattfinden. Auch Bäder und Massagen können das Wohlbefinden des Patienten sehr positiv beeinflussen. Weiterer Faktoren sind die Einrichtung und der Kleidung der Patienten. Diese sollten keine Verletzungsrisiken für die Patienten bieten. Um Sprachschwierigkeiten zu beheben oder zu relativieren empfiehlt sich ein logopädisches Training, welches auch gleichzeitig die Schluckstörungen verbessert. Auch hierbei ist es sehr wichtig, dass schon frühzeitig mit der Behandlung begonnen wird. Um den Schluckstörungen vorzubeugen sollte ebenfalls logopädisches Training stattfinden. Die Patienten sollten ihre Haltung und ihren Atmungsrhytmus so kontrollieren können, dass das versehentliche Schlucken von Nahrung etc. in die Luftröhre nicht passiert. Gegen den Kontrollverlust über die Stuhl- und Urinausscheidungen kann Toilettentraining wirken. 4.3 Ernärungsumstellung Bei der Ernährung eines Huntington Kranken ist besonders auf ein ausreichende Kalorienzufuhr zu achten. Patienten sollten ihr Gewicht wöchentlich kontrollieren und darauf achten, dass sie nicht an Gewicht verlieren. Ihr Gewicht sollte auch über dem Normalgewicht liegen, da sich dies günstig auf die Chorea auswirkt. Die Hauptmahlzeiten sollten mineral-, vitamin- und ballaststoffreich sein. Süße kohlenhydratreiche Süßigkeiten sollten ebenfalls eingenommen werden. Zwei Drittel der Erkrankten verspüren ein übergroßes Bedürfnis nach Süßem, welches ruhig ausgelebt werden sollte, weil sich das höhere Zuckerangebot positiv auf den Zuckereinstrom ins Gehirn auswirkt. Die Nahrung sollte sich nach dem Gefallen des Patienten richten und einfach zu schlucken sein. Es empfehlen sich bei Schluckbeschwerden Lebensmittel mit breiiger Konsistenz. Für diese Schluckbeschwerden sollte unbedingt auch eine Logotherapie stattfinden. Die Patienten sollten weder Nikotin noch Koffein zu sich nehmen, da diese die Wirkung der Medikamente vermindern können. Alkohol verstärkt die Symptome dieser Krankheit. Deshalb empfiehlt sich auch diesen Genuss einzustellen. 4.4 Beeinflussung des Gehirnstoffwechsels Wie bereits erwähnt fanden Forscher im Gehirn Huntington-Kranker eine Verminderung der Verbrennung von Glukose. Nach der Vorstellung der Mediziner überstimuliert die Nervenzellen erregende Glutamat den Kortexneuronen einen Teil der Stiatiumzellen. Ein erhöhter Kalziumionen-Einstrom führt zu dieser Veränderung des Zellstoffwechsels. Daher bieten sich verschiedene Strategien zur Beeinflussung des Gehirnstoffwechsels an. Die meisten davon sind allerdings noch im Experimentalstadium. Eine der bewährten Methoden ist die, die die Mitochondrien schützen soll. Damit soll der Energiestoffwechsel normalisiert und die Bildung von freien Radikalen verringert werden. Dazu werden die Medikamente Piracetam, Ubichinon, Idebenon, und andere Substanzen benutzt. Die andere Strategie versucht mit der Hilfe von Vitamin C und E und Provitamin A die Zellen vor den freien Radikalen zu schützen. Diese Vitamintherapie empfiehlt sich , da sie keine Nebenwirkungen für die Patienten hat. 4.5 Neueste Forschungsergebnisse Am 28.06.2000 wurde ein Forschungsergebnis veröffentlicht, welches zeigte, dass das Medikament Minocyclin bei Mäusen den Verlauf der Chorea Huntington bremste. Minocyclin verhindert die Produktion der Enzyme, sogenannte Capasen. Diese Capasen sind Auslöser dafür, dass Zellen sich selbst zerstören. Allerdings konnte Mynocyclin den frühzeitigen Tod der Mäuse verhindern. Die Forscher schlossen daraus, dass es noch andere Medikamente benötigt bis die Krankheit vollständig gestoppt und geheilt werden kann. 5. Schluss Da diese Krankheit erst in späteren Lebenslagen auftritt, meistens wenn man sie bereits vererbt hat, treten besonders bei der Durchführung ethische Fragen auf. Ist z.B. Ein Onkel (Bruder der Mutter) erkrankt und die Nichte möchte nun, weil sie schwanger ist, überprüfen, ob ihr Kind Huntington betroffen ist. Mit diesem Test würde sich allerdings rausstellen, wenn dieser positiv ausfällt, dass sowohl sie selbst als auch ihre Mutter an Huntington erkranken werden. Dann stellt sich die Frage, ob die Mutter überhaupt wissen möchte, ob sie erkranken wird. Schließlich ist diese Krankheit nach heutigen Forschungsergebnissen unheilbar. Dazu kommt noch, ob das Kind (Nichte d. Onkels) überhaupt einen Test machen dürfte, wenn aus diesem eine Konsequenz für die gesundheitliche Zukunft der Mutter ergeben würde. Um dieser Problematik entgegenzuwirken, hat die Internationale Vereinigung der Huntington-Selbsthilfeorganisationen zusammen mit dem Weltverband der Neurologen Richtlinien für Gentests herausgegeben. In diesen wird z.B. auch festgelegt, dass vor und während des Gentests eine psychologische Behandlung erfolgen muss. Diese ist besonders wichtig, weil die Testpersonen unter sehr großen Druck stehen, und das Ergebnis, egal wie es ausfällt, für sie große Bedeutung hat. Viele, bei denen die Anlage festgestellt wurde, verfallen in Depressionen, weil sie wissen, dass die an Huntington erkranken werden und damit ihr Leben eingeschränkt werden wird. Oftmals unterschätzen jüngere Testpersonen die Konsequenzen des Ergebnisses. In dieser Hinsicht kann die Aufklärung durch Ärzte helfen, den Risikopatienten das Ausmaß dieser Krankheit zu erläutern. Abschließend möchte ich noch sagen, dass ich durch diese Facharbeit einen Einblick in die medizinischen Hintergründe dieser Krankheit bekommen habe. Es hat mich doch sehr schockiert, dass diese Krankheit meist ,,unbewusst" weitervererbt wird und noch kein Heilungsmittel gefunden worden ist. Dennoch war zu erkennen, dass in den letzten 10 Jahren Forschern einschneidende Forschungsergebnisse gelungen sind. Deshalb hoffe ich, dass ich den nächsten 10 Jahren vielleicht ein Heilungsmittel für diese Erbkrankheit entwickelt werden kann.
Quellenangaben des Verfassers
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